フェニルケトン尿症とは

フェニルケトン尿症（phenylketonuria；PKU）は肝臓のフェニルアラニン水酸化酵素（phenylalaninehydroxylase；PAH）の先天的欠損によって起こるアミノ酸代謝異常症の1つです。

フェニルアラニンは必須アミノ酸（体内で作ることができず、食事から摂取しなければならないアミノ酸）で、正常であれば過剰なフェニルアラニンは、別のアミノ酸であるチロシンとなり体外に排出されますが、フェニルアラニンをチロシンに変換する酵素であるフェニルアラニン水酸化酵素が欠損し、体内にフェニルアラニンが蓄積され、知能障害などの中枢神経障害、赤毛、色白などのメラニン色素欠乏を引き起こす病気です。

常染色体劣性遺伝形式で発現し、両親が因子は持っているが発症していない保因者の場合、1/4の確率で病気を持った子が生まれます。発生頻度は約８万人に1人とされています。新生児マススクリーニングによる早期発見と低フェニルアラニン食による早期治療で中枢神経障害などの予防に効果を上げています。

フェニルケトン尿症の原因

フェニルアラニン(Phe)は必須アミノ酸のひとつで、正常な蛋白合成を営むためには体外から摂取する必要があります。

食事中のフェニルアラニンは蛋白合成に用いられる以外は、主にフェニルアラニン水酸化酵素（PAH）によってチロシン（Tyr）に変換され、分解されます。フェニルケトン尿症はフェニルアラニン水酸化酵素の遺伝子の異常により酵素活性の低下を引き起こします。

血中フェニルアラニン値が上昇し、尿中にはフェニルアラニンの他、その代謝産物であるフェニルピルビン酸が大量に排泄されることからフェニルケトン尿症と呼ばれています。
過剰のフェニルアラニンと共にこれらの代謝産物は正常の代謝を阻害し、新生児・乳児期では脳構築障害による精神発達遅滞を引き起こし、成人においても様々な精神症状を引き起こします。

フェニルアラニン水酸化酵素は補酵素としてテトラハイドロビオプテリン（BH4）を利用するため、BH4の合成系又は再生系の代謝経路の異常によってもフェニルアラニン水酸化酵素の活性が低下します。

BH4はフェニルアラニン水酸化酵素の補酵素として利用される以外に、脳内のチロシン水酸化酵素にも利用されるためBH4の低下によって、ドーパの産生が低下し、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの低下を引き起こします。

またトリプトファン水酸化酵素の異常によるセロトニンの低下が起こるため、血中のフェニルアラニン値が上昇し、中枢神経障害だけでなく、神経伝達物質の低下による重篤な中枢神経症状が出現します。

フェニルケトン尿症の検査と診断

フェニルケトン尿症は、赤ちゃんの先天性代謝異常等の病気を見つけるための検査である、新生児マススクリーニングの対象疾患になっています。

検査自体は簡便であり、母乳もしくはミルク摂取が開始された生後数日の赤ちゃんを対象に行われ、足の裏から血液を採取して検査をします。この検査では血液中に過剰なフェニルアラニンが存在しないかどうかを確認します。
そのほかの原因による高フェニルアラニン血症の鑑別に、PAH遺伝子異常の検索や負荷試験を行うこともあります。

診断基準

1.アミノ酸分析（HPLC法）　　
 血中フェニルアラニン値：２mg/dL（120µmol/L）以上（基準値0.7～1.8mg/dL）

2.プテリジン分析：BH4欠損症で異常パターンが見られる

3.DHPR酵素解析：DHPR欠損症ではDHPR活性の著しい活性低下を認め
  BH4・１回負荷試験：通常、血中Phe値が６mg/dL（360µmol/L）以上の場合に行われる
  BH4 10mg/kgを経口１回投与。負荷前及び負荷後４、８、24時間の血中Phe値を測定。
  古典型PKUもしくはDHPR欠損症では変化なし。
  BH4欠損症（DHPR欠損症を除く）では血中Phe値は正常化。
  BH4反応性高Phe血症で前値より20％以上低下。

4.遺伝子解析： PAH遺伝子などの責任遺伝子において２アレルに病因となる変異が同定される 

診断のカテゴリー

診断の根拠となる①を認めるものを生化学診断例とし、②③（必要に応じて④⑤を実施）を実施し、PAH欠損症、BH4欠損症、BH4反応性高Phe血症のいずれかに病型分類できたものをDefiniteとする。BH4反応性高Phe血症の診断の確認のために、特殊検査④に加えて、乳児期後半にBH4・１週間投与試験にて血中Phe値が投与前より30％以上の低下を確認することが望ましい。

フェニルケトン尿症の症状

出生時に症状を有することは殆どありませんが、哺乳後３ヶ月頃から次第に症状が発症し、生後４-６カ月頃に、笑わない、首が座らないなどの発達の遅れやけいれん発作が起こります。

出生後、無治療期間が長い場合、脳への不可逆的な障害が発生し、小頭症、てんかん、重度の精神発達遅滞、行動上の問題などを認めます。またメラニン色素の欠乏により赤毛、色白が見られたり、特有の尿臭（ネズミ尿臭、カビ臭）や湿疹がみられることもあります。

フェニルケトン尿症の治療

フェニルケトン尿症の根本的治療法や薬はありません。
神経障害が発生すると不可逆的な障害を残すことになるため、主な治療の目的は合併症を予防することです。そのため、食事からのフェニルアラニンの摂取量を抑えることが重要であり、フェニルケトン尿症の治療は食事療法が中心となります。

まず食事制限についてですが、フェニルアラニンは人の体内で作ることができない必須アミノ酸であるため、フェニルケトン尿症患者さんであっても食事から少量は摂取しないと生きていくことができません。

個々の患者さんによって摂取可能な量は異なり、適切な栄養管理が必要ですが、肉や魚、卵、豆類、乳製品など高タンパクの食品を摂取することはほぼ出来ません。

それぞれが一日に摂取できるタンパク質の量が決められており、毎日、どのような食品を何ｇ食べたかというように食品の量を計算しながら摂取量を把握する必要があります。

しかし食事だけではフェニルアラニン以外の栄養素が不足するため、他の方法で補う必要があり、フェニルアラニン以外のアミノ酸を「治療用ミルク」から補充します。

このミルクにはフェニルアラニン以外のアミノ酸の他、炭水化物や脂質、ビタミンやミネラルといった本来食事から摂取すべきものが含まれています。このミルクを各自、医師に指示された規定量を摂取しながら食事療法を継続することが重要です。食事療法が正しく行なわれているかどうかの評価には定期的な医師の診察と検査が必要です。

フェニルケトン尿症の予後

フェニルアラニン値が上昇すると精神症状が不可逆的に進行するため、定期的に知能発達検査を行います。また適宜、脳波検査と脳の画像検査を行うことが勧められます。

食事療法は生涯、継続する必要があります。中学生以降でも可能な限り血中フェニルアラニン値を100mg/dL以下に維持することが望ましいとされています。

女性の場合、妊娠中の高フェニルケトン血症は胎児に小頭症や心奇形など重篤な影響を与える可能性があり、予防するためには、妊娠を希望する場合は受胎前よりフェニルアラニン制限食を開始し、全妊娠期間を通じて厳格にコントロールする必要があります。

＜リファレンス＞

難病情報センター　フェニルケトン尿症（指定難病２４０）
MAYO Clinic　Phenylketonuria (PKU)
日本先天代謝異常学会ホームページ　新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン