• 研究者らは、マウスを用いて脂肪肝疾患と2型糖尿病の主要マーカーとの関連性を調査しました。
• その結果 肝臓での神経伝達物質GABAの産生を抑えることで、血糖値が正常になり食欲を減退させ、体重減少につながる可能性が示唆されました。
• 研究者らは、この治療経路は専ら肥満の人の間で効果を発揮する可能性があるとしています。

2型糖尿病は、インスリン抵抗性が原因で血糖値が高くなるのが特徴です。

研究者らは、マウスを用いて、脂肪肝疾患と2型糖尿病の主要なマーカーとの関連を調査しました。
その結果、肝臓での神経伝達物質GABAの産生を抑えることで、血糖値を正常化し、食欲を減退させ、体重減少につながる可能性が示唆されました。
研究者らは、この治療経路は専ら肥満の人の間で効果を発揮する可能性があるとしています。

インスリンはブドウ糖が細胞に入るのを補佐するホルモンであり、エネルギーとして使用したり、将来のために保存したりすることができます。
インスリン抵抗性は、体内の細胞がインスリンにうまく反応せず、それにより血液からブドウ糖が除去されない場合に発生します。
2型糖尿病では、インスリン抵抗性によって体内のインスリン分泌量も増加するため、食欲増進、高血圧、体重増加などの症状が現れます。

これまでの研究で、2型糖尿病は体重過多や、肝臓に余分な脂肪を蓄える脂肪肝疾患と強く関連していることがわかっています。
米国疾病管理予防センター（CDC）によると、糖尿病患者の89%が体重過多であるとのことです。
以前より、肝臓に脂肪がたまると2型糖尿病になるのではないかと考えられていましたが、具体的にどうしてそうなるのかは謎のままでした。

最近、アリゾナ大学、ワシントン大学セントルイス校、ペンシルバニア大学、ノースウェスタン大学の研究者たちは、脂肪肝とグルコースホメオスタシス（血液中のインスリンとグルコースのバランス）を結びつける根本的なメカニズムを解明するために、2つの研究を行いました。

その結果、肝臓で神経伝達物質であるGABAの過剰生産を抑えると、数日でインスリン感受性が回復すること、また、長期的な治療により食欲が減退し、体重が減少する可能性があることがわかりました。

神経伝達物質は神経の間で送られ、脳と体のさまざまな部分が通信できるようにします。
GABAは抑制性神経伝達物質であり、神経系のシグナル伝達を低下させることを意味します。

「肝臓がGABAを生成すると、肝臓から脳に伸びる神経の活動が低下します。
したがって、脂肪肝は、GABAを生成することにより、脳への発火活動を減少させています。
その発火の減少は中枢神経系によって感知され、中枢神経系は血糖恒常性に影響を与える発信信号を変化させます。」

と研究著者のベンジャミン・レンキスト博士は説明しました。
この研究成果は、Cell Reportsに掲載されました。

マウスの研究

研究チームは、マウスを用いた研究から、まず、肥満による脂肪性肝疾患が肝臓でのGABAの産生を増加させることを発見しました。
次に、肝臓からのGABAシグナルの増加が、グルコースのホメオスタシスに影響を与えることを発見しました。
これまでの研究では、GABAトランスアミナーゼ（GABA-T）と呼ばれる酵素が肝臓でGABAを生成するための鍵であることがわかっていたため、
チームは、GABA-Tを標的にして肝臓でのGABAの生成を減らすと、インスリン抵抗性が低下し、2型糖尿病を治療できると考えました。
彼らの仮説を検証するために、研究者らは最初に2型糖尿病のマウスモデルをGABA-T活性を阻害する薬剤で治療しました。
これらの薬はエタノールアミン-O-硫酸塩（EOS）とビガバトリンとして知られています。
研究チームが仮説を検証するために行った2つ目の方法は、アンチセンス・オリゴヌクレオチド（ASO）と呼ばれる遺伝子治療でした。
アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、DNAやRNAの小片をRNAの分子に結合させて、特定のタンパク質を作らせないようにする作用があります。

今回の場合、ASOは肝臓でのGABA-Tの発現を無効にすることで効果を発揮しました。
どちらの治療法も、GABA-T活性を低下させ、数日以内にインスリン感受性を改善しました。
ASOおよびEOS薬を投与されたマウスも、治療開始から7週間後には体重の20％減少しました。

その後、研究者らは、減量手術中に肥満の19人から採取した肝臓サンプルを調べました。
彼らは肝臓組織での遺伝子発現を分析し、インスリン抵抗性の人はGABAの産生と活性に関連する遺伝子の発現レベルが高いことを発見しました。
これは、マウスモデルの結果が人間に変換される可能性があることを意味します。

肥満に限定した結果

今回の結果を説明するために、研究者らは肝臓の過剰な脂肪がGABAの放出を増加させ、それにより肝臓と脳の間の連絡線である肝迷走神経求心性神経の発火が抑制されるとしています。
この神経がGABAで抑制されると、他の食欲調整物質に見られるように食事量が増えて体重が増加し、さらにインスリン抵抗性が高まると説明しています。

逆にこの神経を正常に発火させると、食事の摂食量や体重が増加し、インスリン抵抗性が減少します。
研究者たちは、痩せたマウスを使ってGABA-Tの抑制法も試しました。
これらのマウスは既に肝臓でのGABA産生量が少なかったため、薬はインスリンレベル、血糖値、体重にほとんど影響を与えませんでした。

また研究チームは肝臓でのGABA産生を標的とすることで、グルコースのホメオスタシスを改善し、
摂食量を減らし、肥満の人に限っては体重を減らすことができると結論づけています。
「現在の2型糖尿病の治療薬は、主に血糖値を下げることを目的としています。この治療薬は、主に血糖値を下げることを目的としており、それはインフルエンザの治療でいえば熱を下げるのと同じ様に症状を改善しています。」
とレンキスト博士は説明し、「私達は別の突破口が必要です。」と付け加えました。

「新規の薬理学的標的は、応用の第一歩に過ぎず、近所の薬局に何かが届くのは何年も先のことです。
肥満の危機の大きさを考えると、今回の有望な知見は重要な第一歩であり、最終的には家族や友人、地域社会の健康に影響を与えることを期待しています。」と述べています。

本研究に関与していない英国糖尿病協会（Diabetes UK）のリサーチ・コミュニケーション部長であるルーシー・チェンバース博士は、Medical News Todayの取材に対し、
「今回の発見は、短期的には治療法の選択肢を変えるものではありませんが、GABA阻害剤のような新しい治療法の開発に向けた新たな道筋を示しています。」と答えました。

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この記事は、MEDICAL NEWS TODAYに掲載された「Treatments targeting the liver could treat type 2 diabetes」を翻訳した内容です。